GMP — надлежащая производственная практика

Контроль качества — ключевой фактор не только для успеха фармацевтических компаний, но и для здоровья пациентов. Именно здесь вступает в действие система GMP (Good Manufacturing Practice) — Надлежащая производственная практика.

Сертификация по требованиям GMP обязательна для всех предприятий, которые производят и продают лекарственные препараты. Соблюдение этих правил подтверждает перед регулирующими органами, что продукция компании безопасна и соответствует установленным требованиям качества, а производственные процессы находятся под надлежащим контролем.

Этот материал служит универсальным пособием по GMP. Здесь собраны основные принципы и практические рекомендации, необходимые компаниям из сферы Life Sciences для обеспечения безопасности пациентов и эффективности продукции.

1. Что такое GMP

GMP (Good Manufacturing Practice) — это совокупность правил и процедур, обязательных для фармацевтических и биотехнологических предприятий. Их цель — гарантировать, что продукция производится стабильно и соответствует установленным требованиям к идентичности, содержанию действующего вещества, качеству и чистоте.

GMP охватывает все стадии производства и контроля качества. Эти правила устанавливают минимальные требования, которые каждая компания обязана внедрить в своей системе управления качеством и рисками.

Исторически финальная версия правил GMP для лекарств (21 CFR Части 210 и 211) была утверждена FDA в 1978 году.

Пять основных элементов GMP

Выделяют пять «строительных блоков» GMP — так называемые 5M:

1. Men (люди) — квалификация, обучение и поведение персонала;
2. Machines (оборудование) — чистое, обслуженное, откалиброванное;
3. Materials (материалы) — проверенные, сертифицированные поставщики и качество сырья;
4. Methods (методы) — валидированные процедуры и инструкции;
5. Milieu (окружающая среда) — чистота, контроль температуры, влажности и давления.

🧩 2. Фармацевтическая система качества (Pharmaceutical Quality System)

Современная фармацевтическая компания не может ограничиваться только контролем готового продукта. Качество должно быть встроено во все процессы — от закупки сырья до отгрузки готовой продукции. Эту философию реализует Фармацевтическая система качества (Pharmaceutical Quality System, PQS).

Она объединяет три ключевых элемента:

1. Управление качеством (Quality Management)
2. Надлежащая производственная практика (GMP)
3. Управление рисками качества (Quality Risk Management)

Эти элементы взаимосвязаны и образуют основу для устойчивой системы управления качеством, построенной на принципах стандартов серии ISO 9000.

2.А. Цели фармацевтической системы качества

Основная задача PQS — обеспечить постоянное качество и безопасность лекарственных средств.
Для этого система должна:

• Создавать и поддерживать состояние управляемости всех процессов (State of Control);
• Реализовывать подход «качество в процессе», а не «контроль после»;
• Поощрять непрерывное улучшение и системное обучение;
• Обеспечивать передачу знаний между отделами и поколениями специалистов, используя инструменты GMP, управление качеством и управление рисками.

💡 Идея проста: если система качества работает, продукция будет безопасна, эффективна и стабильна — без необходимости «ловить ошибки» на финальном контроле.

2.B. Управление качеством (Quality Management)

Система управления качеством (QMS) — это совокупность политик, процессов и процедур, необходимых для планирования, управления и контроля деятельности организации.

В фармацевтической отрасли QMS реализуется через Фармацевтическую систему качества, которая должна обеспечивать:

• соответствие всех операций требованиям GMP;
• документирование процессов и обязанностей;
• взаимодействие между подразделениями (производство, контроль качества, логистика и др.);
• постоянную оценку эффективности системы через внутренние аудиты и анализ руководства.

Другими словами, управление качеством — это единый каркас, позволяющий всем функциям организации работать согласованно и стабильно выпускать продукцию высокого качества.

2.C. Управление рисками качества (Quality Risk Management, QRM)

Согласно руководству ICH Q9, управление рисками качества — это систематический процесс для:

1. Выявления рисков, которые могут повлиять на качество продукта;
2. Анализа и оценки этих рисков (их вероятности и последствий);
3. Контроля рисков — то есть их снижения, предотвращения или осознанного принятия;
4. Мониторинга и пересмотра рисков на протяжении всего жизненного цикла продукта.

Результатом этого процесса становится управляемая система, где риски понятны, оценены и находятся под контролем.

Пример:

• риск загрязнения можно снизить установкой фильтра HEPA или изолятора;
• риск ошибок в производстве — введением двойной проверки и чётких инструкций;
• риск потери данных — резервным копированием и контролем доступа.

Таким образом, управление рисками — это механизм принятия обоснованных решений, который делает систему качества гибкой, надёжной и предсказуемой.

🧠 Ключевая мысль:
Хорошая фармацевтическая система качества — это не набор форм и отчетов, а живая система, объединяющая людей, процессы и знания ради безопасности пациента.

📘 3. Документация (Documentation)

Зачем нужна документация в GMP

Документация — это основа доказательности и прослеживаемости в фармацевтическом производстве.
Она фиксирует каждый этап жизненного цикла продукта: разработку, испытания, производство, упаковку и выпуск на рынок.

💬 В GMP есть золотое правило:
«Если это не записано — значит, этого не было».

Корректно оформленные записи позволяют аудиторам и инспекторам убедиться, что компания действительно соблюдает требования GMP, а процессы управляются в соответствии с утверждёнными процедурами.

Основные принципы ведения документации

1. Все записи должны быть понятными, разборчивыми и неизменными.
   Разрешается использовать только устойчивые чернила — обычно синего или чёрного цвета.
   Запрещено писать карандашом, использовать корректор, ластики, стикеры и маркеры.
2. Любое исправление должно сохранять оригинальную запись.
   Ошибка аккуратно перечёркивается одной линией (чтобы текст оставался читаемым).
   Рядом вносится правильная информация, ставится подпись, дата и, при необходимости, комментарий.
3. Подпись и дата обязательны для всех действий.
   Это подтверждает, кто и когда выполнил конкретное действие, проверку или изменение.
4. Документация должна вестись своевременно.
   Все записи вносятся в момент выполнения действия, а не «задним числом». Это обеспечивает достоверность данных.

Цель надлежащей документации

Хорошие документальные практики (Good Documentation Practices, GDP) обеспечивают:

• прозрачность — можно проследить, кто, что, когда и почему сделал;
• подотчётность — персонал осознаёт ответственность за свои действия;
• целостность данных (Data Integrity) — информация остаётся неизменной и надёжной;
• повторяемость — любой другой специалист может воспроизвести процесс, опираясь на записи.

✍️ 3.А. Принципы ALCOA

В GMP существует известная аббревиатура ALCOA, которая определяет требования к качеству данных.
Она расшифровывается так:

Позднее концепция ALCOA была расширена до ALCOA+, включающей дополнительные принципы:

• Complete (полнота) — запись должна содержать все необходимые данные, без пропусков;
• Consistent (последовательность) — формат и стиль записей должны быть единообразными;
• Enduring (сохранность) — данные должны храниться столько, сколько требуется нормативами;
• Available (доступность) — информация должна быть легко доступна для проверки и аудита.

💡 Простой пример ALCOA в действии:
если оператор заполняет журнал очистки оборудования, он делает это сразу после уборки, ставит дату и подпись, и его запись читаема, без исправлений — значит, она соответствует ALCOA.

🧠 Ключевая мысль:
Документация в GMP — это не «бумажная формальность», а инструмент управления качеством и рисками.
Без надёжных записей невозможно доказать соответствие требованиям, защитить пациента и поддерживать доверие регуляторов.

🏭 4. Помещения и оборудование (Premises and Equipment)

Одним из важнейших аспектов соответствия GMP является контроль состояния производственных помещений и оборудования.
От их конструкции, обслуживания и чистоты напрямую зависит безопасность и качество выпускаемой продукции.

4.А. Как минимизировать риск загрязнения и перекрёстного загрязнения

Цель GMP — не просто производить препараты, а производить их в контролируемой и безопасной среде, где вероятность ошибок, загрязнений или перекрещивания партий сведена к минимуму.

Основные меры включают:

1. Контроль доступа
   • Вход в производственные зоны разрешён только уполномоченному персоналу.
   • Используются пропуска, карточки или системы электронного контроля доступа.
   • Разделяются «чистые» и «грязные» зоны, чтобы предотвратить занос загрязнений.
2. Контроль вредителей
   • Не допускается присутствие насекомых, грызунов и других животных.
   • Проводится регулярная дезинсекция и осмотр помещений.
3. Разделение производств
   • Продукты с высоким риском (например, токсичные препараты, гормоны, антибиотики) производятся в выделенных помещениях или на отдельных линиях.
   • Это особенно важно, если на одном предприятии изготавливаются препараты разного назначения — например, цитостатики и косметика.
4. Управление рисками перекрёстного загрязнения
   • Все потенциальные источники загрязнения оцениваются с помощью инструментов Quality Risk Management (QRM).
   • При необходимости применяются инженерные меры: изоляторы, одноразовые технологии, фильтрация воздуха и т.д.

4.А.I. Очистка и техническое обслуживание

Чистота оборудования и помещений — фундамент GMP.
Эффективная программа уборки и обслуживания должна обеспечивать:

• Отсутствие трудноочищаемых материалов и конструкций (щели, пористые поверхности, открытые швы и т.п.);
• Отсутствие застойной воды, где могут размножаться микроорганизмы;
• Закрытые системы канализации и стоков, чтобы предотвратить микробное загрязнение;
• Регулярное техническое обслуживание и документирование всех действий;
• Проверку эффективности уборки (например, с помощью смывов и микробиологических тестов).

💬 Очистка должна быть валидирована — то есть подтверждено, что выбранный метод действительно удаляет загрязнения до безопасного уровня.

4.А.II. Контролируемые условия: воздух, влажность и температура

Чистота воздуха, поддержание давления, влажности и температуры — критические факторы для качества продукции.

1. Воздух
   • В чистых помещениях поддерживается положительное давление, чтобы избежать попадания загрязнённого воздуха.
   • Используются фильтры HEPA (High-Efficiency Particulate Air) для удаления частиц и микроорганизмов.
   • Воздушные потоки должны быть организованы так, чтобы не вызывать турбулентности и сквозных загрязнений.
2. Влажность
   • Контролируется для предотвращения роста микроорганизмов и ухудшения свойств сырья или таблеток (например, впитывания влаги).
   • Для некоторых производств (например, стерильных) поддерживается строго определённый диапазон.
3. Температура
   • Поддерживается на уровне, обеспечивающем комфорт персонала и стабильность продукции.
   • Для определённых материалов (например, биологических субстанций) требуются специализированные температурные режимы.

4.А.III. Мониторинг параметров

Контроль чистоты и микроклимата должен быть непрерывным и документированным.
Примеры мониторинга:

• чистота воздуха (частицы, микробы);
• давление между помещениями;
• температура и влажность;
• чистота поверхностей и оборудования.

Все отклонения фиксируются, расследуются и при необходимости приводят к корректирующим действиям.

4.А.IV. Закрытые и открытые системы

Закрытые системы — это установки, в которых продукт не контактирует с внешней средой.
Они более технологичны, требуют меньше контроля окружающей среды и снижают риск загрязнения (например, системы стерильного фильтрования или биореакторы).

Открытые системы, наоборот, подвержены влиянию воздуха и персонала, поэтому к ним предъявляются более строгие требования к чистоте помещений и защите оператора.

Выбор системы зависит от характера продукта:

• для токсичных или стерильных препаратов предпочтительны закрытые системы;
• для простых косметических или пищевых продуктов возможно использование открытых систем при контролируемых условиях.

💡 GMP требует всегда проводить оценку риска и обосновывать выбранное решение документально.

🧠 Ключевая мысль:
Без чистых помещений, откалиброванного оборудования и строгого контроля среды невозможно обеспечить стабильное качество продукции.
GMP рассматривает производственную среду как активный элемент системы качества.

👥 5. Персонал (Personnel)

Роль персонала в GMP

Ни одно оборудование не может гарантировать качество, если персонал не обучен и не соблюдает правила.
В GMP человек рассматривается одновременно как основной ресурс и как главный источник риска.
Поэтому большое внимание уделяется подбору, обучению, гигиене и поведению работников.

💬 Принцип GMP:
Качество создаётся людьми, а не документами.

5.А. Обучение (Training)

Все сотрудники фармацевтического и биотехнологического производства — включая временных и подрядных работников — обязаны проходить обучение, соответствующее их ролям и задачам.

Виды обучения:

1. Базовое обучение по GMP
   • Общее понимание принципов GMP, культуры качества и роли каждого сотрудника.
   • Обычно проводится при приёме на работу и регулярно повторяется.
2. Специфическое обучение по должности или процессу
   • Например, операторы производства, лаборанты и специалисты по контролю качества обучаются по разным программам, в зависимости от своих функций.
   • Сюда входит знакомство с инструкциями (SOP), оборудованием и методами работы.
3. Периодическое переобучение (retraining)
   • Знания проверяются через определённые интервалы — обычно ежегодно.
   • Повторное обучение проводится также при изменении процедур, оборудования или нормативных требований.
4. Оценка эффективности обучения
   • В GMP обучение должно быть не формальностью, а реально влиять на компетентность персонала.
   • Эффективность проверяется через тесты, наблюдения, практические задания.
   • Это часть подхода, основанного на риске: чем выше риск ошибки, тем строже требования к проверке знаний.
5. Хранение записей о обучении
   • Все программы, результаты тестов, сертификаты и журналы обучения должны храниться как документированная информация.
   • Эти записи предъявляются при аудитах и проверках регуляторов.

5.B. Гигиена персонала (Personnel Hygiene)

Поддержание личной гигиены — не просто забота о здоровье, а обязательная мера для защиты продукта и пациента.
Персонал обязан понимать, как его состояние и поведение могут повлиять на качество продукции.

Основные требования:

1. Здоровье сотрудников
   • Люди с инфекционными заболеваниями, кожными высыпаниями, открытыми ранами не допускаются к производственным зонам.
   • Все случаи должны сообщаться руководителю или ответственному за качество.
   • При необходимости проводится медицинский осмотр.
2. Запрещённые действия
   • В производственных и складских помещениях запрещено:
     есть, пить, жевать жвачку, курить или хранить личные продукты питания.
   • Всё это делается только в специально выделенных бытовых зонах.
3. Хранение личных вещей
   • Личные предметы, лекарства, телефоны и т. п. не должны находиться в зонах производства и хранения.
   • Это предотвращает случайное загрязнение и потерю данных.

5.B.I. Что можно и чего нельзя (Do’s and Don’ts)

✅ Разрешается / рекомендуется:

• Мыть руки перед входом в чистые зоны и после каждого выхода.
• Использовать антисептики, если это предусмотрено процедурой.
• Носить спецодежду и средства индивидуальной защиты, соответствующие уровню чистоты.
• Следовать маршрутам движения и правилам доступа.

❌ Запрещается:

• Коснуться руками поверхности оборудования или открытого продукта.
• Носить украшения, макияж, лаки для ногтей или парфюм (могут стать источником частиц или запахов).
• Использовать мобильные устройства в чистых зонах, если это не предусмотрено процедурой.

5.B.II. Правила ношения одежды (Dress Procedures)

Назначение производственной одежды — минимизировать риск загрязнения продукта и самого сотрудника.

Основные принципы:

• Степень защиты зависит от уровня риска.
  Чем выше степень чистоты помещения, тем больше слоёв одежды требуется.
  Для стерильных производств используются специальные костюмы, маски, перчатки, бахилы и капюшоны.
• Одежда должна быть чистой и целой.
  Повреждённые элементы подлежат немедленной замене.
• Переодевание выполняется по установленной схеме.
  Переход из одной зоны в другую требует снятия или добавления определённых элементов одежды, чтобы не занести загрязнения.
• Одежда стерилизуется или стирается централизованно.
  Домашняя стирка запрещена.

💡 Пример:
В производстве стерильных инъекций операторы полностью закрывают тело, включая волосы, бороду и обувь.
В производстве таблеток допускается стандартный халат, шапочка и перчатки.

🧠 Ключевая мысль:
В GMP именно человеческий фактор чаще всего становится источником проблем.
Поэтому компании создают систему, где каждый сотрудник обучен, осведомлён и дисциплинирован — от руководителя до временного рабочего.

⚙️ 6. Производство (Production)

Основная цель производственного блока GMP — гарантировать, что каждый продукт выпускается стабильно, безопасно и с предсказуемым качеством.
Для этого все операции — от закупки сырья до упаковки — выполняются по утверждённым, валидированным процедурам и под контролем квалифицированного персонала.

6.А. Валидация и повторная валидация (Validation and Revalidation)

Валидация — это документированное подтверждение того, что процесс, метод, оборудование или система работают стабильно и дают ожидаемый результат.

Валидация проводится для:

• производственных процессов (например, гранулирование, фильтрация, стерилизация);
• очистки оборудования;
• аналитических методов;
• компьютеризированных систем.

Основные требования:

1. Показать пригодность процесса — подтвердить, что он даёт воспроизводимый результат.
2. Проводить повторную валидацию (revalidation) при:
   • изменении оборудования, сырья, параметров или технологий;
   • ремонтах или перемещении линий;
   • изменении регуляторных требований.
3. Периодически пересматривать результаты — процессы стареют, оборудование изнашивается, и требуется подтверждать соответствие современным требованиям.

💡 Пример:
Если в цехе заменили фильтр или обновили программное обеспечение дозирующей машины, необходимо провести повторную валидацию, чтобы убедиться, что процесс остаётся стабильным.

6.B. Предотвращение ошибок и перекрёстного загрязнения (Prevention of Mix-Ups and Cross-Contamination)

Одна из главных задач GMP — исключить возможность смешения партий, неправильной маркировки или загрязнения продукта другим веществом.

Основные меры:

• Карантин сырья и полуфабрикатов до их официального выпуска службой качества;
• Маркировка и идентификация всех контейнеров, материалов, линий и помещений;
• Физическое разделение производств — использование отдельных зон, линий или временных интервалов между производством разных продуктов;
• Использование одноразовых систем (disposable technology), изоляторов и технологии blow-fill-seal (формовка–наполнение–запайка), когда это возможно.

💬 Даже незначительная ошибка в маркировке может привести к отзыву всей партии, поэтому каждая операция должна быть контролируема и задокументирована.

6.C. Управление поставщиками (Supplier Management)

Ни одна фармацевтическая компания не работает полностью автономно. Многие материалы и услуги закупаются у внешних поставщиков.
GMP требует, чтобы поставщики были оценены, квалифицированы и регулярно аудитированы.

Этапы работы с поставщиком:

1. Оценка и выбор — проверка надёжности, наличия сертификатов (например, ISO 9001, GMP).
2. Квалификация — аудит, тестирование образцов, анализ рисков.
3. Утверждение — официальное внесение поставщика в утверждённый список.
4. Периодические аудиты и мониторинг — контроль стабильности качества поставляемых материалов.

📋 Все поставщики активных веществ, вспомогательных материалов и упаковки должны быть задокументированы в системе качества и иметь действующие договоры о качестве (Quality Agreements).

6.D. Исходные материалы (Starting Materials)

Исходные материалы — это активные вещества (API) и вспомогательные компоненты, которые используются для производства лекарственных форм.
Они должны:

• поступать только от утверждённых поставщиков;
• иметь сертификаты анализа (Certificate of Analysis, CoA);
• быть проверены и одобрены службой контроля качества перед использованием;
• храниться в соответствии с установленными условиями (температура, влажность, защита от света);
• быть повторно квалифицированы, если хранятся длительное время.

💡 GMP требует, чтобы материалы были прослеживаемы: по каждой партии можно определить, откуда она поступила и в каких продуктах использовалась.

6.E. Производственные операции (Processing Operations)

В производственном процессе GMP выделяют три типа контроля — offline, in-line и on-line.

6.E.I. Типы контроля

📈 Современное производство стремится к реальному времени контроля (PAT – Process Analytical Technology), чтобы снижать отклонения до их появления.

6.F. Упаковочные материалы (Packaging Materials)

Упаковка играет решающую роль в сохранении качества и защите продукта.
Различают три уровня упаковочных материалов:

6.F.I. Первичная упаковка (Primary Packaging)

Это материалы, непосредственно контактирующие с продуктом — флаконы, блистеры, ампулы, пробки, крышки.
Они должны быть:

• безопасными и инертными;
• иметь подтверждённую совместимость с продуктом;
• храниться в защищённых условиях;
• подвергаться регулярному аудиту качества.

6.F.II. Вторичная упаковка (Secondary Packaging)

Материалы, контактирующие с первичной упаковкой, но не с продуктом: картонные коробки, этикетки, инструкции.
Они должны обеспечивать защиту от повреждений и чёткую идентификацию продукции.

6.F.III. Третичная упаковка (Tertiary Packaging)

Наружная упаковка, используемая для транспортировки и хранения: коробки, паллеты, транспортная тара.
Она обеспечивает логистическую защиту и позволяет проследить движение товара.

🧠 Ключевая мысль:
В GMP производство — это не просто «выпуск продукции», а система контроля на каждом шаге.
Каждая операция документируется, проверяется и валидируется — чтобы каждая таблетка, ампула или флакон соответствовали стандартам безопасности и эффективности.

🧪 7. Контроль качества (Quality Control)

Контроль качества (Quality Control, QC) — это не просто лабораторные анализы.
Это система мер и процедур, гарантирующая, что все материалы, полуфабрикаты и готовая продукция соответствуют утверждённым спецификациям и требованиям безопасности.

💬 В GMP контроль качества — это «глаза и уши» системы:
он обеспечивает уверенность в том, что всё, что попадает к пациенту, безопасно и эффективно.

7.А. Отбор проб (Sampling)

Каждая партия сырья, промежуточной и готовой продукции должна подвергаться репрезентативному отбору проб.
Это значит, что образцы должны объективно представлять всю партию, а не её часть.

Основные типы проб:

• Аналитические пробы — используются для испытаний и подтверждения соответствия требованиям.
• Референсные (reference samples) — сохраняются для повторного анализа в случае возникновения проблем.
• Ретенционные (retention samples) — хранятся в полной упаковке и используются для идентификации и проверок после выпуска продукции.

Процесс отбора проб должен быть:

• документирован в стандартной операционной процедуре (SOP);
• выполняться обученным персоналом;
• проводиться в условиях, исключающих загрязнение и подмену.

7.B. Виды контроля (Types of Controls)

1. Контроль в процессе (In-process Control)

Проводится во время производства, чтобы убедиться, что процесс идёт в допустимых пределах.
Примеры: измерение массы таблеток, влажности гранул, pH раствора и т.д.

2. Экологический контроль (Environmental Control)

Направлен на обеспечение стерильности и чистоты производственных зон.
Включает:

• отбор проб воздуха, поверхностей, стен и оборудования;
• инкубацию проб для выявления микробного роста;
• анализ результатов и корректирующие действия при превышении лимитов.

3. Финальный контроль (Release Testing)

Проводится перед выпуском партии на рынок.
Продукт тестируется по утверждённым спецификациям (идентичность, чистота, содержание активного вещества, микробиологическая безопасность и т.д.).
Партия может быть выпущена только после официального одобрения отдела качества (Qualified Person, QP).

7.C. Испытания (Testing)

Испытания — это инструмент подтверждения качества. Они должны проводиться валидированными методами с использованием калиброванного оборудования и обученным персоналом.

7.C.I. Валидированные методы (Validated Methods)

Каждый аналитический метод должен быть подтверждён на предмет точности, специфичности, воспроизводимости и устойчивости.
Только такие методы могут использоваться при контроле.

7.C.II. Передача аналитических методов (Analytical Method Transfer)

Если метод разработан одной организацией, а выполняется другой (например, сторонней лабораторией), необходимо провести документированную передачу метода, подтверждающую способность новой стороны выполнять его корректно.

7.C.III. Документы и процедуры (Documents and Procedures)

Все испытания проводятся по утверждённым SOP.
Любое отклонение фиксируется, анализируется и при необходимости приводит к корректирующим действиям.

💬 Напоминание GMP:
Если не записано — значит, не сделано.

7.C.IV. Надлежащие документальные практики (Good Documentation Practices)

Все записи должны быть разборчивыми, сделанными ручкой, подписанными и датированными.
Любые исправления должны сохранять исходную информацию (см. принципы ALCOA в разделе 3).

7.C.V. Реактивы и материалы (Reagents and Materials)

Используемые реактивы, стандарты и материалы должны:

• быть идентифицированы и промаркированы;
• храниться в надлежащих условиях;
• иметь срок годности и журнал использования.

7.C.VI. Квалификация оборудования (Equipment Qualification, Maintenance and Calibration)

Оборудование, используемое для контроля качества, должно быть:

• квалифицировано (IQ/OQ/PQ) — проверено на правильность установки, функционирование и производительность;
• откалибровано с использованием стандартных эталонов;
• обслуживаемо и проверяемо регулярно;
• включено в систему учёта, где фиксируются даты обслуживания, отклонения и результаты проверок.

🧰 Любое измерение, сделанное неоткалиброванным прибором, считается недостоверным.

7.C.VII. Квалификация персонала (Personnel Qualification)

Контроль качества выполняется только обученным и квалифицированным персоналом.
Компетенции проверяются до начала самостоятельной работы и регулярно подтверждаются.
Каждый сотрудник должен знать:

• свои обязанности и границы ответственности;
• требования к безопасности;
• процедуры обращения с реактивами, образцами и отходами.

7.C.VIII. Ретенционные и референсные образцы (Retention and Reference Samples)

• Референсные образцы — это образцы исходных материалов, используемые для возможного повторного анализа в течение срока годности.
• Ретенционные образцы — это полностью упакованные образцы готового продукта, хранящиеся для целей идентификации или расследований.

В некоторых случаях оба типа могут совпадать.
Условия хранения и сроки должны быть документированы.

7.C.IX. Программа стабильности (Stability Program)

Программа стабильности предназначена для подтверждения того, что продукт сохраняет свои свойства на протяжении срока годности.
Она включает:

• разработку и утверждение протокола испытаний;
• хранение образцов при различных условиях (температура, влажность, свет);
• периодическое тестирование (через 3, 6, 12, 24 месяца и т.д.);
• анализ трендов и принятие решений о сроке годности.

💡 Пример:
Если таблетки теряют более 5% активного вещества при хранении в течение 12 месяцев при +40°C, срок годности должен быть ограничен.

🧠 Ключевая мысль:
Контроль качества в GMP — это не просто лаборатория, а независимая система защиты пациента.
Она доказывает, что каждая партия соответствует заявленным требованиям и что качество — не случайность, а результат управляемого процесса.

🤝 8. Внешние (аутсорсинговые) виды деятельности

(Outsourced Activities)

Современные фармацевтические и биотехнологические компании редко выполняют все процессы самостоятельно.
Некоторые функции — например, испытания, упаковка, хранение или калибровка оборудования — часто передаются сторонним подрядчикам.

Однако, аутсорсинг не снимает с компании ответственности за качество конечного продукта.
Производитель остаётся полностью ответственным перед регуляторами и пациентами за соответствие требованиям GMP.

8.А. Соглашения и контракты о качестве

(Quality Agreements and Contracts)

Любая деятельность, передаваемая внешней стороне, должна быть:

• чётко определена,
• официально согласована,
• задокументирована в письменном виде.

Таким документом является соглашение о качестве (Quality Agreement) или контракт между заказчиком (Contract Giver) и исполнителем (Contract Acceptor).

Цель соглашения о качестве:

Определить, кто и за что отвечает, чтобы избежать недопонимания, дублирования или пробелов в ответственности.

Роли и обязанности сторон

📌 1. Заказчик (Contract Giver)

Компания, которая передаёт часть своих функций подрядчику.
Она несёт окончательную ответственность за соответствие GMP и за качество поставляемого продукта.

Обязанности заказчика:

• Провести аудит подрядчика до начала сотрудничества (оценить компетентность, инфраструктуру, документацию).
• Предоставить исполнителю всю необходимую информацию, материалы и инструкции.
• Убедиться, что исполнитель соблюдает установленные процедуры и спецификации.
• Проверять результаты, отчёты, записи и документы, предоставленные подрядчиком.
• Контролировать выполнение корректирующих действий по результатам аудитов.

💡 Даже если контроль или анализ выполняет сторонняя лаборатория, ответственность за результат остаётся за владельцем продукта.

🧾 2. Исполнитель (Contract Acceptor)

Компания, выполняющая работу или оказывающая услугу (например, анализ, стерилизацию, упаковку).

Обязанности исполнителя:

• Выполнять деятельность в полном соответствии с требованиями GMP.
• Иметь необходимые лицензии, оборудование, квалифицированный персонал и документированные процедуры.
• Не вносить изменения в процессы, методы или оборудование без предварительного согласования с заказчиком.
• Обеспечивать защиту конфиденциальной информации заказчика.
• Документировать и предоставлять результаты, включая любые отклонения или несоответствия.

Структура соглашения о качестве

Хорошее соглашение о качестве — это простой и понятный документ (часто в формате Word или PDF), содержащий:

1. Идентификацию сторон — юридические названия, адреса, контактные лица.
2. Область охвата — какие процессы или услуги передаются.
3. Распределение ответственности — кто отвечает за:
   • выпуск продукции;
   • хранение и транспортировку;
   • отбор проб, тестирование, калибровку;
   • ведение записей и архивирование.
4. Порядок взаимодействия — как стороны обмениваются документами, сообщают об отклонениях, проводят изменения.
5. Право на аудит — заказчик должен иметь возможность проверять исполнителя.
6. Условия прекращения и пересмотра соглашения.

📋 Документ считается действительным только после подписания обеими сторонами.

Управление рисками при аутсорсинге

Передача функций подрядчику — всегда риск, особенно если она касается контроля качества, хранения или стерильных процессов.
Поэтому GMP требует применять подход управления рисками (Quality Risk Management):

• оценить важность передаваемого процесса;
• определить критические точки, где возможны нарушения качества;
• установить частоту аудитов и мониторинга в зависимости от уровня риска.

🧠 Ключевая мысль:
В GMP нельзя «передать ответственность вместе с процессом».
Даже если производство или анализ выполняет подрядчик, ответственность за безопасность и качество остаётся у держателя лицензии.

⚠️ 9. Жалобы, расследования и отзывы продукции

(Complaints, Investigations, and Recalls)

Контроль качества не заканчивается на этапе выпуска продукта.
Даже после выхода продукции на рынок производитель обязан отслеживать её поведение в реальных условиях, реагировать на жалобы клиентов и устранять любые выявленные дефекты.
Это ключевая часть системы фармаконадзора и постмаркетингового контроля.

9.А. Что такое жалоба?

(What is a Complaint?)

Жалоба — это любое сообщение от клиента, потребителя, дистрибьютора или регулятора, указывающее на возможный дефект продукта, который уже выпущен на рынок.

Жалобы могут быть:

• Качественные — связанные с безопасностью, эффективностью, чистотой, действием или составом препарата;
• Косметические (внешние) — касающиеся внешнего вида упаковки, маркировки, запаха, цвета и т. д.;
• Фальсификационные — например, поддельный продукт, повреждённая пломба или изменённый штрих-код (2D Data Matrix).

💡 В GMP даже «незначительная» жалоба должна быть зарегистрирована и рассмотрена — она может указывать на скрытую системную проблему.

9.B. Что такое расследование?

(What is an Investigation?)

Расследование проводится, если проблема обнаружена до выпуска продукта или во время внутреннего контроля — например, несоответствие на этапе производства, анализа или упаковки.

Цель расследования — определить причину отклонения и предотвратить его повторение.

9.C. Порядок рассмотрения жалоб

(Procedures for Handling and Investigating Complaints)

Каждая компания должна иметь утверждённую письменную процедуру (SOP), описывающую, как обращаться с жалобами и проводить расследования.

Основные шаги процесса:

1. Регистрация жалобы
   • Все жалобы фиксируются с указанием даты, источника, описания проблемы и серии продукта.
2. Оценка объёма проблемы
   • Определяется, касается ли жалоба одной партии, нескольких партий или всей линейки продукции.
3. Классификация по критичности
   • Незначительная (minor) — не влияет на безопасность или эффективность.
   • Существенная (major) — может повлиять на качество, но не на безопасность пациента.
   • Критическая (critical) — представляет риск для здоровья или жизни пациента.
4. Расследование и анализ данных
   • Проверяются записи производства, анализа, хранения, отклонений, изменений и т. д.
   • Определяется, существует ли системная ошибка.
5. Проведение анализа первопричины (Root Cause Analysis)
   • Выявляется корневая причина, а не поверхностное следствие.
6. Принятие корректирующих и предупреждающих мер (CAPA)
   • Корректирующие действия устраняют причину, предупреждающие — предотвращают повторение.
7. Проверка эффективности CAPA
   • Через некоторое время проводится оценка, действительно ли предпринятые меры устранили проблему.

9.D. Анализ первопричины

(Root Cause Analysis)

Анализ первопричины (Root Cause Analysis, RCA) помогает выявить истинную причину проблемы, а не только её внешние проявления.
Без правильного RCA любые корректирующие меры будут временными.

💬 Пример:
При тесте стерильности выявлено загрязнение.
Проверка показала, что сотрудник касался поверхности нестерильными руками → его переобучили.
Но через несколько месяцев проблема повторилась — оказалось, что антисептик утратил эффективность.
Истинная первопричина — не поведение оператора, а качество дезинфицирующего средства.

Хороший RCA требует:

• анализа всех возможных факторов (человеческих, технических, организационных);
• использования инструментов, таких как диаграмма Ишикавы (Fishbone Diagram) или метод «5 Почему» (5 Whys);
• документирования и проверки результатов.

9.E. Корректирующие и предупреждающие действия (CAPA)

(Corrective and Preventive Actions)

После определения причины компания должна реализовать CAPA-план, который включает:

1. Корректирующие действия — направлены на устранение выявленной проблемы;
2. Предупреждающие действия — предотвращают её повторение в будущем.

Каждое действие должно быть:

• документировано;
• назначено ответственному лицу;
• иметь сроки выполнения;
• проверено на эффективность.

Проверка эффективности (Effectiveness Check) — это анализ, показали ли CAPA реальные улучшения и устранён ли риск.

9.F. Отзыв продукции (Product Recall)

Если выявлено, что продукт может представлять опасность для пациента, компания обязана провести отзыв продукции (recall).

Основные действия при отзыве:

1. Уведомить компетентные органы (регуляторов) — например, Министерство здравоохранения или EMA/FDA.
2. Составить и реализовать план отзыва — с указанием ответственных лиц, сроков и каналов информирования.
3. Обеспечить полную прослеживаемость — иметь точные записи о поставках, партиях, дистрибьюторах.
4. Изолировать и идентифицировать возвращённую продукцию — чтобы исключить её повторное использование.
5. Документировать весь процесс — включая количество отозванных и не возвращённых упаковок.

💡 Эффективный отзыв — показатель зрелой системы качества.
Проверки регуляторов часто включают «тренировочные отзывы» (mock recalls), чтобы убедиться, что компания готова действовать быстро и скоординированно.

🧠 Ключевая мысль:
Ошибки и дефекты неизбежны, но качество системы определяется тем, как компания на них реагирует.
GMP требует не скрывать проблемы, а системно их выявлять, расследовать и устранять — ради доверия пациентов и безопасности продукции.

🔍 10. Самоинспекция (Self-Inspection)

Что такое самоинспекция?

Самоинспекция — это внутренний процесс проверки соответствия предприятия требованиям GMP.
Её цель — обнаружить и устранить проблемы до того, как это сделают внешние аудиторы или регуляторы.

💬 Идея проста:
если компания регулярно проверяет сама себя, она контролирует качество, а не реагирует на чужие замечания.

Виды инспекций

1. Внешняя инспекция (External Audit)
   Проводится регуляторами (например, EMA, FDA, национальными агентствами) или сертификационными органами (например, DQS).
   Цель — подтвердить, что компания соответствует требованиям GMP.
2. Внутренняя самоинспекция (Internal Self-Inspection)
   Проводится самой организацией, чтобы убедиться, что процессы действительно работают и выполняются так, как задокументировано.

Как проводится самоинспекция

1. Планирование
   • Составляется годовой план самоинспекций, охватывающий все подразделения.
   • Определяются ответственные лица и критерии оценки.
2. Проведение проверки
   • Проверяется фактическое выполнение процедур, записей, условий чистоты, соблюдение инструкций.
   • Аудиторы анализируют не только документы, но и реальную практику на местах.
3. Отчёт и наблюдения
   • После проверки составляется отчёт с перечнем замечаний, несоответствий и предложенных улучшений (CAPA).
4. Корректирующие действия (CAPA)
   • Каждое несоответствие должно быть устранено, а эффективность мер проверена.
5. Документирование
   • Все этапы фиксируются: план, отчёт, корректирующие действия, даты и подписи.

Кто проводит самоинспекцию

• Внутренние аудиторские группы, независимые от проверяемого подразделения.
• Внешние компетентные специалисты — при необходимости (например, для оценки специфических процессов, оборудования, IT-систем).

💡 Регулярные самоинспекции — это залог того, что система качества действительно «живая», а не формальная.
Они помогают выявлять слабые места, развивать культуру открытости и предотвращать несоответствия до их превращения в инциденты.

💬 11. Вопросы и ответы (Q&A)

В этом разделе собраны ответы на практические вопросы, часто возникающие у специалистов по GMP.

1️⃣ Когда требуется аудит поставщика?

Хотя в правилах GMP (например, CFR Part 5 «Production») не указано буквально, что аудит поставщика обязателен при его первоначальной квалификации,
он настоятельно рекомендуется, особенно для поставщиков активных веществ (API) и вспомогательных материалов (excipients).

Аудиты должны проводиться:

• при первичной квалификации поставщика;
• с установленной периодичностью, определённой по результатам оценки рисков (Quality Risk Management);
• при любых изменениях в процессах или отклонениях в качестве продукции.

Пример: поставщик упаковочных коробок может не требовать аудита,
но поставщик пустых шприцев или флаконов — обязан быть проверен.

2️⃣ Срок хранения документации GMP

Согласно EudraLex Volume 4, документация должна храниться:

• документы по партиям (Batch records) — не менее чем 1 год после истечения срока годности партии,
  либо 5 лет после завершения последнего клинического исследования, если партия применялась в нём;
• документы, не относящиеся к партиям (например, отчёты по валидации, обучению, аудитам) — хранятся в соответствии с внутренними требованиями, но не менее установленного минимального срока.

Главная цель — сохранить прослеживаемость и доказательность всех операций, связанных с качеством.

3️⃣ Обязательно ли применять GMP на стадии разработки продукта?

Да, в части, которая касается производства исследовательских лекарственных средств.
Эти требования описаны в GMP Annex 13 — «Производство исследуемых лекарственных средств» (Investigational Medicinal Products).

На ранних стадиях разработки GMP применяется гибко, но принципы качества (документирование, прослеживаемость, контроль рисков) — обязательны.

4️⃣ Являются ли поставщики «аутсорсинговыми организациями»?

Да, если они выполняют действия, связанные с GMP (например, производство, анализ, упаковку, хранение).
В этом случае между сторонами должно быть заключено соглашение о качестве (Quality Agreement),
в котором определено распределение ответственности, порядок обмена данными и условия аудита.

5️⃣ Применимы ли квалификации IQ/OQ/PQ для исследовательского оборудования?

Да, если оборудование используется для фармацевтических целей, но не подпадает под GMP — оно всё равно должно быть достаточно квалифицировано для обеспечения достоверности результатов.
Для медицинских изделий требования определены в стандарте ISO 13485.

6️⃣ Мы производим оборудование для биофармы, не подлежащие инспекциям. Что делать?

Даже если ваша компания не является производителем лекарств,
если оборудование используется в фармацевтических приложениях, вы должны:

• обеспечивать документированную квалификацию и валидацию своих систем (согласно Annex 15 «Qualification and Validation» EudraLex Volume 4);
• поддерживать актуальные спецификации, инструкции по эксплуатации и сервисные записи;
• подтверждать качество своих поставщиков и материалов.

🧠 Ключевая мысль:
Система GMP — это не набор правил, а культура качества, основанная на ответственности, прозрачности и постоянном улучшении.
Её задача — гарантировать, что каждая единица продукции безопасна для пациента и соответствует ожиданиям общества.

✅ Заключение

Надлежащая производственная практика (GMP) — это международный язык качества.
Она объединяет все элементы фармацевтической деятельности: людей, процессы, материалы, оборудование, документацию и управление рисками.
Организации, которые внедряют GMP не «ради сертификата», а как систему ценностей, достигают не только соответствия требованиям, но и устойчивого успеха.